Agrandissement de cycle de propinols optiquement actifs - Application à la synthèse de composés biologiquement actifs.

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Déchamps, Ingrid (2007) Agrandissement de cycle de propinols optiquement actifs - Application à la synthèse de composés biologiquement actifs. Doctorat Chimie Organique, ESPCI.

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Résumé

Les prolinols peuvent être tranformés en 3-hydroxypipéridines par une réaction stéréospécifique d'agrandissement de cycle initiée par l'anhydride trifluoroacétique. Ce réarrangement peut être expliqué par la formation d'un intermédiaire aziridinium. Cette réaction a été mise à profit dans la synthèse formelle du composé Ro 67-8867 qui a été réalisée à partir de la (R)-(+)-α-méthylbenzylamine en utilisant comme étape-clé une réaction de cyclisation d'énolate de zinc et la réaction d'agrandissement de cycle. Deux synthèses formelles de la (-)-swainsonine ont également été développées à partir de la L-proline en utilisant une addition diastéréosélective d'organomagnésien sur un prolinal, une réaction de métathèse cyclisante, une dihydroxylation diastéréosélective et un agrandissement de cycle de prolinols.

Par analogie avec le réarrangement précédent, l'expansion de cycle de prolinols en présence de DAST a été étudiée: dans le cas général, un mélange de 3-fluoropipéridines et de fluorométhylpyrrolidines est obtenu. Dans certains cas, un réarrangement sélectif a pu être observé. Des cas de réarrangements très sélectifs ont été observés lorsque les prolinols sont substitués par un groupement encombrant soit en C4 (éther silylé), soit en C2 (centre quaternaire) soit sur l'azote (Tr).

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53. Le rendement décrit par le groupe de N. Langlois pour la préparation de ce produit est de 22 %.Dans notre Laboratoire, ce même réarrangement appliqué à 234 a conduit au produit avec un rendement de 81% (Résultats non publiés, Rapport de D.E.A. de Benjamin Burger, Paris VI, 2001).

54. Notons qu'un substrat de type 237 mais N-benzylé a pu être agrandi avec 15% de rendement (Résultats non publiés, Rapport de D.E.A. de Benjamin Burger, Paris VI, 2001).

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220. Tous les rapports donnés ont été calculés à partir de l'examen du spectre RMN 1H du mélange brut.

221. Des cas de participations de groupes voisins benzyle ou allyle ont été décrit en l'absence d'autres nucléophiles . Par exemple: (a) Haigh, D.; Jefcott, L. J.; Magge, K.; McNab, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 1985.

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227. Herdeis, C.; Hubmann, H. P.; Lotter, H. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 119.

228. Rosen, T.; Fesik, S. W.; Chu, D. T. W.; Pernet, A. G. Synthesis 1988, 40.

229. Ferey, V.; Vedrenne, P.; Toupet, L.; Le Gall, T.; Mioskowski, C. J. Org. Chem. 1996, 61, 7244.

230. Quirante, J.; Escolano, C.; Bonjoch, J. Synlett 1997, 179.

231. Weber, B.; Scherdtfeger, J.; Fröhlich, R.; Göhrt, A.; Hoppe, D. Synthesis 1999, 1915.

Table des Matières

CHAPITRE 1 :

Synthèse de Pipéridines par Agrandissement de Cycle à partir de Pyrrolidines

I. Formation de Pipéridines via un Aziridinium ou une Aziridine Intermediaire

I.1. Passage par un aziridinium

I.1.1. Formation de pipéridines à partir de pyrrolidines méthanes substitués

I.1.1.1. Synthèse de 3-chloropipéridines

I.1.1.1.1. Réarrangement de chlorométhylpyrrolidines

I.1.1.1.2. Réarrangement de prolinols

I.1.1.2. Synthèse de 3-bromo et de 3-iodopipéridines

I.1.1.3. Synthèse de 3-fluoropipéridines

I.1.1.4. Synthèse de pipéridines par réduction de l'aziridinium

I.1.1.5. Synthèse de 3-alkylpipéridines

I.1.1.6. Synthèse de 3-aminopipéridines

I.1.1.7. Synthèse de 3-hydroxypipéridines

I.1.1.7.1. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique

I.1.1.7.2. Agrandissement de cycle en présence de l'anhydride trifluoroacétique (contrôle thermodynamique)

I.1.1.8. Synthèse de pipéridines soufrées

I.2. Agrandissement de cycle par ouverture d'une aziridine

I.2.1. Ouverture en milieu acide

I.2.2. Ouverture en présence d'un acide de Lewis

I.3. Agrandissement de cycle via un ylure d'ammonium bicyclique

II. Formation de Pipéridine par Ouverture du cycle Pyrrolidine et Recyclisation

II.1. Réarrangement de Stevens

II.2. Formation de pipéridine par transamidification intramoléculaire

II.3. Formation de pipéridine par coupure réductrice induite par SmI2

II.4. Réarrangement en milieu basique d'hydroxyiosindol-3-ones

III. Formation de Pipéridine par Réaction Pallado-catalysée

IV. Formation de Pipéridine par Ouverture d'un Cyclopropane

IV.1. Ouverture d'un cyclopropane bicyclique

IV.2. Formation du cyclopropane in situ

IV.2.1. Formation et ouverture de cyclopropane par voie anionique

IV.2.2. Formation et ouverture de cyclopropane par voie radicalaire

CHAPITRE 2 :

Synthèse formelle du composé Ro 67-8867

I. Ro 67-8867 - Introduction

II. Synthèse du Composé Ro 67-8867 dans la Littérature

II.1. Synthèse racémique et dédoublement par cristallisation

II.2. Synthèse asymétrique en utilisant une dédoublement cinétique dynamique

III. Resultats - Synthèse du composé Ro 67-8867

III.1. Formation de dérivés de proline par cyclisation d'énolate de zinc

III.2. Cyclisation de l'énolate de zinc sur l'intermédiaire insaturé substitué par un phényle

III.2.1. Approche rétrosynthétique

III.2.2. Synthèse de la pyrrolidine 396 - Cyclisation de l'énolate de zinc

III.2.3. Agrandissement de cycle

IV. Partie Expérimentale - Ro 67-8867

IV.1. Généralités

IV.1.1. Synthèse des produits

IV.1.2. Purification des produits synthétisés

IV.1.3. Caractérisation des produits synthétisés

IV.1.4. Nomenclature

IV.2. Description des produits synthétisés

CHAPITRE 3 :

Synthèse de la (-)-swainsonine

I. (-)-Swainsonine - Introduction

II. Principales Synthèses de la (-)-Swainsonine Décrites dans la Littérature

II.1. Synthèses utilisant un produit de départ issu du fond chiral naturel

II.1.1. Synthèses à partir de carbohydrates

II.1.1.1. Premières synthèses décrite de la (-)-swainsonine

II.1.1.1.1. Synthèse de Richardson et al.

II.1.1.1.2. Synthèse de Suami et al.

II.1.1.1.3. Synthèse de Fleet et al.

II.1.1.2. Synthèses de la (-)-swainsonine les plus efficaces

II.1.1.2.1. Synthèse de Cha et al.

II.1.1.2.2. Synthèse de Pearson et al.

II.1.2. Utilisation d'autres produits de départ chiraux

II.2. Synthèses utilisant une réaction énantiosélective pour introduire la chiralité

II.2.1. Introduction de l'asymétrie par époxydation de Sharpless

II.2.1.1. Synthèse de Sharpless et al.

II.2.1.2. Synthèse de Riera et al.

II.2.2. Induction de l'asymétrie par dihydroxylation de Sharpless

II.2.2.1. Synthèse de Reiser et al.

II.2.2.2. Synthèse de Pyne et al.

II.2.3. Utilisation de la réduction asymétrique de Noyori - Synthèse de O'Doherty et al.

II.2.4. Introduction de la chiralité par désymétrisation d'un composé méso

II.2.4.1. Synthèse de Blechert et al.

II.2.4.2. Synthèse de Mariano et al.

III. Résultats - Synthèse de la (-)-Swainsonine

III.1. Synthèse de la (-)-Swainsonine via une métathèse cyclisante, Agrandissement de cycle et cyclisation intramoléculaire

III.1.1. Rétrosynthèse

III.1.2. Synthèse de la (-)-swainsonine

III.1.2.1. Synthèse du prolinol 520 - Addition diastéréosélective d'un organomagnésien sur un prolinal

III.1.2.2. Métathèse par fermeture de cycle et dihydroxylation - Synthèse du prolinol 531

III.1.2.3. Synthèse de la pipéridine 182 - Agrandissement de cycle

III.1.2.3.1. Tentative d'agrandissement de cycle (contrôle thermodynamique)

III.1.2.3.2. Etude de l'agrandissement de cycle sur un modèle de prolinol substitué par un méthyle

III.1.2.3.3. Agrandissement de cycle sous contrôle cinétique

III.1.2.4. Synthèse du squelette indolizidine

III.2. Deuxième synthèse - Agrandissement de cycle et métathèse cyclisante

III.2.1. Rétrosynthèse

III.2.2. Synthèse

III.2.2.1. Agrandissement de cycle - alcool substitué par une double liaison

III.2.2.2. Agrandissement de cycle appliqué au prolinol N-allylé 572

III.2.2.3. Métathèse cyclisante

IV. Partie Expérimentale - Swainsonine

CHAPITRE 4 :

Agrandissement de cycle induit par le DAST

I. Introduction

II. Réactions du DAST avec un alcool

II.1. Réaction de fluorodéshydroxylation

II.2. Réaction de déshydratation

II.3. Réarrangements induits par le DAST

II.3.1. Réarrangements des alcools insaturés

II.3.1.1. Réarrangements via un intermédiaire carbocation allylique

II.3.1.2. Réarrangements via un intermédiaire cyclopropyle

II.3.2. Réarrangements faisant intervenir un hétéroatome

II.3.2.1. Réarrangements via un oxonium

II.3.2.2. Réarrangements impliquant un azide

II.3.2.3. Réarrangements d'amino-alcools via un aziridinium

II.3.2.3.1. Réarrangements d'amino-alcools linéaires

II.3.2.3.2. Agrandissements et contractions de cycle d'amino-alcools cycliques

II.3.3. Participation d'un soufre

II.3.4. Participation du carbonyle d'un ester ou d'un amide

III. Résultats - Réarrangement induit par le DAST

III.1. Synthèse des amino-alcools

III.1.1. Synthèse des prolinols

III.1.1.1. Synthèse de prolinols N-substitués

III.1.1.2. Synthèse de prolinols substitués en C3 et en C4

III.1.1.3. Synthèse de prolinols possédant un centre quaternaire en C2

III.1.2. Synthèse de pipéridines méthanols

III.1.3. Synthèse de la 3-hydroxypipéridine 711

III.2. Synthèse de 3-Fluoropipéridines par agrandissement de cycle

III.2.1. Mise au point de la procédure opératoire sur le prolinol 35

III.2.2. Réarrangement de prolinols possédant un hydroxyle protégé en C3 ou C4

III.2.3. Influence de la substitution en C2

III.2.3.1. Réarrangement des prolinols possédant un centre quaternaire en C2

III.2.3.2. Enantiospécificité du réarrangement appliqués à des prolinols possédant un centre quaternaire en C2

III.2.3.3. Rationalisation des sélectivités observées

III.2.4. Influence du groupe protecteur sur l'amine

III.2.5. Cas des prolinols possédant un alcool secondaire

III.2.6. Agrandissement induit par le Deoxofluor®

III.2.7. Considérations mécanistiques

III.2.7.1. Formation de l'aziridinium intermédiaire

III.2.7.2. Contrôle cinétique/contrôle thermodynamique

III.3. Généralisation du réarrangement à d'autres amino-alcools

III.3.1. Synthèse de fluoroazépanes par agrandissement de cycle

III.3.2. Etude du réarrangement sur des composés linéaires

III.3.2.1. Dérivés de la phénylglycine et de la phénylalanine

III.3.2.2. Amino-alcool avec un centre quaternaire en α de l'atome d'azote

III.4. Conclusion

IV. Partie expérimentale

IV.1. Synthèses de amino-alcools

IV.2. Synthèse des composés fluorés

Conclusion Générale

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