Évolution in silico des protéines monomériques et dimériques.

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Noirel, Josselin (2006) Évolution in silico des protéines monomériques et dimériques. Doctorat BIOC, EP - BIOC Laboratoire de Biochimie, EP/X p.271.

Autres Localisations: http://www.imprimerie.polytechnique.fr/Theses/Files/Noirel.pdf

Résumé

La simulation in silico des gènes codant pour des ARN de transfert et des protéines a connu un développement considérable ces dernières années car elle permet de déduire de modèles simples des comportements inattendus qui découlent de la structure des génotypes dans l'espace des séquences et de la correspondance génotype-phénotype. Le modèle d'évolution le plus élémentaire, la théorie dite "de l'évolution neutre" conçue et défendue par Kimura principalement, donne lieu à un phénomène à présent bien documenté: les génotypes robustes aux mutations et exprimant des protéines se repliant efficacement, sont surreprésentés en comparaison des génotypes "fragiles".
De nombreuses questions restent en suspens notamment en ce qui concerne l'incidence que peut avoir une modélisation plus réaliste de la fonctionnalité d'une protéine sur le schéma tracé à partir de considérations purement structurales et cinétiques. Pour cela, nous avons développé un modèle incluant une contrainte sélective imposant une dimérisation spécifique minimale de deux protéines codées par deux gènes pour qu'un individu puisse survivre. Nous démontrons que les réseaux neutres construits d'après des critères structuraux sont grandement plastiques et peuvent s'adapter à une fonction vitale sans souffrir de baisse de stabilité. La surreprésentation des génotypes robustes est maintenue, elle est même amplifiée par l'interaction épistatique existant entre les deux gènes. On observe que cela s'accompagne d'une augmentation en moyenne de la fonctionnalité résultant de l'émergence d'un *superfunnel* fonctionnel dans l'espace des séquences. Cette propriété remarquable pourrait avoir d'importantes implications dans l'explication de l'émergence de nouvelles fonctions biologiques.
Une autre question concerne les simplifications impliquées par le choix des modèles protéiques. Puisque les simulations évolutives supposent un coût de calcul important, les protéines sur réseau ont eu la préférence de nombreux modélisateurs. Dans ce mémoire, nous proposons un modèle de protéine hors réseau possédant des cartes de contacts plus complexes que les protéines sur réseau. Il confirme les conclusions tirées des simulations sur les protéines sur réseau.

Table des Matières

I Introduction - 15
I.1 Théories de l'évolution - 18
I.2 Tempo de l'évolution - 24
I.3 Contraintes fonctionnelles et sélection négative - 36
I.4 évolution à l'échelle moléculaire - 38
I.5 Champ du travail - 45
II Modèle et méthodes - 47
II.1 Introduction - 47
II.2 Définition et propriétés des graphes - 48
II.3 Modèle évolutif - 53
II.4 Modèles de protéine - 62
III évolution des protéines monomériques - 87
III.1 Introduction - 87
III.2 Résultats - 88
III.3 Discussion - 126
III.4 Annexes - 145
IV Modèle et méthodes - (protéines dimériques) - 163
IV.1 Adaptation du modèle évolutif - 163
IV.2 Modélisation de la dimérisation - 168
V évolution des protéines dimériques - 177
V.1 Introduction - 177
V.2 Résultats - 179
V.3 Discussion - 207
V.4 Annexes - 216
VI Article - 219
Conclusion - 247
Remerciements - 253
Bibliographie - 257

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