Modélisation comportementale du métabolisme interrégional de l'azote alimentaire et des cinétiques de l'urée à l'état nourri non stationnaire chez l'homme.

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Juillet, Barbara (2006) Modélisation comportementale du métabolisme interrégional de l'azote alimentaire et des cinétiques de l'urée à l'état nourri non stationnaire chez l'homme. Doctorat Physiologie de la nutrition et du comportement alimentaire, UMR INRA INAPG 914 de Physiologie de la nutrition et du comportement alimentaire, INAPG 2006INAP0031 p.201.

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Résumé

L’assimilation des protéines du repas met en jeu une cascade d’événements métaboliques,

dynamiques et transitoires, contrôlant la distribution des acides aminés alimentaires dans les zones

splanchnique et périphérique de l'organisme. Le recours à la modélisation compartimentale permet

d’analyser les données cliniques obtenues sur ce système physiologique complexe afin de

comprendre son fonctionnement par le biais d’une approche intégrée. Les travaux pionniers

récemment opérés à ce sujet se sont heurtés à une difficulté majeure : la difficulté de mener à bien

l’identification numérique de modèles multi-compartimentaux, qui consiste à trouver les valeurs de

leurs paramètres permettant d’ajuster leurs prédictions aux observations disponibles sur le système,

en particulier lorsque ces données sont rares ou parcellaires. Dans la continuité de cette démarche,

nos travaux de thèse ont consisté à améliorer les techniques et à rationaliser les méthodes de

modélisation disponibles au laboratoire, puis à utiliser ces développements méthodologiques afin

d’étudier les phénomènes métaboliques impliqués dans la valorisation postprandiale spécifique de

différentes sources protéiques sous différentes conditions nutritionnelles chez l’homme.

Nous nous sommes d’abord intéressés aux différentes étapes du processus de développement d’un

modèle multi-compartimental complexe décrivant la distribution inter-régionale de l’azote

alimentaire en phase postprandiale chez l’homme, depuis l’obtention de données expérimentales sur

le système étudié jusqu’à l’identification structurelle et numérique du modèle et sa validation. En

particulier, nous avons cherché à simplifier l’étape critique de l’identification numérique des

modèles compartimentaux, et nous avons développé une nouvelle méthode qui permet, grâce à une

analyse de sensibilité préalable du modèle, de diviser le problème d’optimisation de grande taille en

plusieurs sous-problèmes emboîtés de taille réduite, plus faciles à résoudre par les algorithmes

classiques de recherche.

Ces développement méthodologiques nous ont permis de construire un nouveau modèle global du

métabolisme de l’azote alimentaire chez l’homme, décrivant les processus majeurs de son

utilisation postprandiale depuis son absorption jusqu'à son assimilation régionale et son élimination

par l’organisme. Ce modèle a été développé à partir de données expérimentales concernant

l’apparition de l’azote alimentaire dans certains pools métaboliques de l’intestin, du sang et des

urines obtenues chez des sujets sains au cours des 8 heures suivant l’ingestion d’un repas mixte

solide contenant des protéines de blé marquées au 15N. Puis, ce modèle a été utilisé et/ou adapté afin

de rendre compte de données supplémentaires, obtenues après l’ingestion de repas mixtes à base de

protéines de lait ou de soja (repas liquides) ou de protéines de blé (repas solide) selon un protocole

similaire, mais mené en deux occasions successives chez des sujets sains préalablement adaptés à

un régime normoprotéique puis hyperprotéique. Les modèles ainsi développés ont permis de prédire

les cinétiques gastro-intestinales de l’azote alimentaire dans le cadre physiologique de l’ingestion de

repas mixtes (bolus), et d’étudier leur impact sur le métabolisme ultérieur de l’azote alimentaire, en

particulier sur son utilisation anabolique et catabolique splanchniques. Ces modèles ont aussi

permis d’étudier l’influence de facteurs qualitatifs (nature de la source protéique) ou quantitatifs

(niveau habituel d’apport protéique) de l’apport protéique sur la valorisation postprandiale

spécifique des protéines du repas. En particulier, ces travaux ont montré l’importance du

phénomène de recyclage entéro-hépatique de l’azote alimentaire après l’ingestion d’une protéine de

qualité nutritionnelle moyenne comme le blé. Ces résultats nous ont amenés à nous intéresser plus

particulièrement aux cinétiques postprandiales de l’urée, ainsi qu’à leur modulation par différents

facteurs alimentaires. Pour cela, nous avons développé un modèle régional spécifique des

phénomènes métaboliques splanchniques de désamination et de recyclage entéro-hépatique, qui est

en réalité un sous-système des modèles globaux précédents. Ce modèle a permis, à partir de

données obtenues uniquement aux niveaux sanguin et urinaire, d’étudier l’influence de facteurs

qualitatifs et quantitatifs de l’apport protéique sur les cinétiques postprandiales de production,

d’excrétion et d’hydrolyse de l’urée d’origine alimentaire et endogène.

Nos travaux de modélisation ont permis d’apporter des informations originales et nouvelles

concernant l’influence de différents facteurs alimentaires sur le devenir métabolique postprandial de

l’azote alimentaire chez l’homme. Ces travaux pourraient être renouvelés et poursuivis par l’analyse

de nouvelles données obtenues sous différentes conditions physiopathologiques afin de définir des

stratégies nutritionnelles adaptées à ces situations.

Table des Matières

TABLE DES MATIÈRES

Liste des figures - 8

Liste des tableaux - 12

Liste des fiches techniques - 14

Liste des abréviations - 15

Liste des articles et communications - 16

INTRODUCTION GÉNÉRALE - 19

A. DONNÉES BIBLIOGRAPHIQUES SUR LA DISTRIBUTION ET LE

METABOLISME REGIONAL DE L’AZOTE ALIMENTAIRE EN PHASE

POSTPRANDIALE - 24

1. Mise à disposition et métabolisme régional de l’azote et des AA à l’état nourri - 24

1.1. Processus de mise à disposition de l’azote issu des protéines alimentaires - 24

1.1.1. Digestion et absorption intestinale des protéines alimentaires - 25

i. Différentes étapes - 25

ii. Aspects cinétiques - 26

iii. Bilan d'absorption - 27

1.1.2. Identification et devenir de l’azote dans le côlon - 27

i. Métabolisme colique des AA - 27

ii. Recyclage entéro-hépatique de l’urée - 28

1.2. Métabolisme splanchnique à l’état nourri - 29

1.2.1. Extraction et métabolisme splanchnique des AA alimentaires - 29

i. Extraction splanchnique des AA alimentaires - 29

ii. Utilisation des AA alimentaires pour les protéosynthèses splanchniques - 30

1.2.2. Coopération et rôles respectifs de l'intestin et du foie dans le métabolisme splanchnique - 31

i. Métabolisme intestinal - 31

ii. Métabolisme hépatique - 32

iii. Importance relative de l’intestin et du foie dans le métabolisme splanchnique - 33

iv. Utilisation relative des AA alimentaires et endogènes pour les synthèses intestinales et hépatiques - 34

1.2.3. Modulation des vitesses de renouvellement des protéines de l'intestin et du foie à l'état nourri - 34

i. Renouvellement des protéines intestinales - 35

ii. Renouvellement des protéines hépatiques - 35

1.2.4. Mécanismes de l'anabolisme splanchnique postprandial : rôles de l'hyperaminoacidémie et de

l'hyperinsulinémie - 36

1.3. Métabolisme périphérique à l’état nourri - 38

1.3.1. Extraction et métabolisme périphérique des AA alimentaires - 38

5

1.3.2. Modulation des vitesses de renouvellement des différentes protéines périphériques à l'état nourri - 39

i. Vitesses de renouvellement des différentes protéines périphériques - 39

ii. Modulation des vitesses de renouvellement des protéines périphériques à l’état nourri - 40

1.3.3. Anabolisme musculaire postprandial : rôles spécifiques de l'hyperaminoacidémie et de l'hyperinsulinémie

dans la régulation des cinétiques protéiques musculaires - 40

i. Rôle de l'hyperaminoacidémie sur les cinétiques protéiques musculaires - 41

ii. Rôle spécifique de l'hyperinsulinémie sur les cinétiques protéiques musculaires - 42

1.4. Métabolisme inter-organes, protéines labiles, homéostasie - 43

2. Modulations alimentaires du métabolisme régional de l'azote et des AA - 44

2.1. Influence de la nature et de la quantité des protéines alimentaires - 45

2.1.1. Influence du niveau d’apport protéique - 45

i. Effet de l’hyperaminoacidémie postprandiale : modulation de l'orientation métabolique des AA par la

taille des pools précurseurs - 45

ii. Réponses métaboliques à une modification aiguë de l'apport protéique - 46

iii. Réponses métaboliques à des variations chroniques de l'apport protéique - 46

2.1.2. Influence de la nature de la source protéique et de sa composition en AA - 48

i. Effets de la nature des protéines alimentaires sur le métabolisme régional - 48

ii. Notion de qualité protéique - 49

2.1.3. Influence des cinétiques de mise à disposition des protéines alimentaires - 50

2.2. Influence de la quantité et de la nature des nutriments énergétiques non protéiques du repas .. 52

2.2.1. Rôle sur l’oxydation des AA - 52

2.2.2. Rôle sur l'extraction splanchnique des AA alimentaires et les cinétiques protéiques régionales - 53

B. ETAT DES LIEUX SUR LA MODELISATION COMPARTIMENTALE DU

MÉTABOLISME DES PROTÉINES, DES AA ET DE L’AZOTE - 55

1. Les modèles compartimentaux - 55

1.1. Définitions - 55

1.2. Principes et formalisme - 56

1.2.1. Principe de conservation de la masse et formulation générale du problème - 56

1.2.2. Modèles linéaires et non linéaires - 57

1.2.3. Outils logiciels - 58

1.3. Structures, valeurs et états particuliers - 59

1.3.1. Structures particulières - 59

1.3.2. Durée de vie et temps de résidence moyen dans un compartiment - 59

1.3.3. Etat stationnaire - 60

1.3.4. Notion de renouvellement de la substance présente dans un compartiment - 60

2. Application de la modélisation compartimentale à l’étude du métabolisme des protéines, des

AA et de l’azote - 61

2.1. Variété des objectifs d’application des modèles compartimentaux - 61

2.2. Application des modèles compartimentaux à des données cinétiques de traceur - 63

6

2.3. Application des modèles compartimentaux à l’étude de la digestion et du métabolisme des

protéines, des AA et de l’azote - 64

2.3.1. Développement et optimisation de stratégies alimentaires chez l’animal - 64

2.3.2. Estimation des vitesses de renouvellement des différents pools protéiques à l’état stationnaire chez

l’animal - 66

2.3.3. Modélisation du métabolisme des protéines et des AA à l’état stationnaire chez l’homme - 67

i. Modèles globaux - 67

ii. Modèles régionaux - 68

2.3.4. Modélisation du métabolisme de l’azote à l’état postprandial non stationnaire chez l’homme - 69

2.3.5. Modélisation des cinétiques de l’urée chez l’homme et chez l’animal - 71

C. DEMARCHE DE LA MODELISATION COMPARTIMENTALE : MÉTHODES

ET LIMITES - 74

1. Détermination de la structure et identifiabilité théorique - 75

1.1. Détermination de la structure - 75

1.1.1. Gestion de la complexité des systèmes métaboliques étudiés - 75

1.1.2. Différentes approches utilisées pour déterminer la structure d’un modèle - 77

1.1.3. Discrimination de différentes structures candidates - 78

1.2. Identifiabilité théorique (a priori) - 80

1.2.1. Position du problème et définition - 80

1.2.2. Méthodes et outils - 81

1.2.3. Gestion pratique des problèmes d’identifiabilité théorique - 82

2. Estimation des paramètres et identifiabilité numérique - 83

2.1. Estimation des paramètres - 84

2.1.1. Différentes approches et estimateurs - 84

i. Méthode des moindres carrés - 84

ii. Approche fishérienne - 84

iii. Approche bayésienne - 85

iv. Influence de l’estimateur choisi : moindres carrés vs. maximum de vraisemblance - 86

2.1.2. Méthodes d’optimisation - 88

i. Méthodes locales - 89

ii. Méthodes globales - 90

2.1.3. L’estimation des paramètres en pratique - 92

2.2. Identifiabilité numérique (a posteriori) - 94

2.2.1. Position du problème - 94

2.2.2. Méthodes - 95

2.2.3. Gestion pratique des problèmes d’identifiabilité numérique - 96

2.3. Validation du modèle sélectionné - 97

2.3.1. Validation interne - 97

2.3.2. Validation externe - 97

7

i. Notion de plausibilité - 98

ii. Notion d’utilité - 99

CONCLUSIONS ET JUSTIFICATION DES TRAVAUX - 101

TRAVAUX PERSONNELS - 105

DISCUSSION - 144

CONCLUSION GÉNÉRALE - 166

RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES - 169

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