Déséquilibre de liaison et cartographie de QTL en population sélectionnée.

Accueil || Parcours || Recherche || S'enregistrer || Mon Compte || Contacts || Aide || Langues

Ytournel, Florence (2008) Déséquilibre de liaison et cartographie de QTL en population sélectionnée. Doctorat Génétique animale, UFR Génétique, elevage et Reproduction, AgroParistech 2008AGPT0004 p.219.

Plein texte disponible en tant que : - Manuscrit_YTOURNEL.pdf ( 1524 Kb )

Licence: CC NC ND 2.0

Résumé

Par définition le déséquilibre de liaison (Linkage Disequilibrium, LD) décrit les associations

préférentielles entre allèles de deux locus. Ce concept est devenu un outil indispensable pour la

cartographie fine de locus quantitatifs (QTL), par l’identification de déséquilibres d’associations entre

allèles à un locus marqueur (ou à un ensemble de locus marqueurs) et à un locus impliqué dans la

variation d’un caractère quantitatif. La création et l’intensité du LD sont dépendantes des forces

évolutives qui ont construit la population. Parmi ces forces, la dérive génétique et la sélection sont

particulièrement actives dans les populations d’animaux de rente. Cette thèse a pour but d’étudier

l’influence de la sélection sur la structure du déséquilibre de liaison autour d’un locus quantitatif, ainsi

que son impact sur la précision de cartographie fine des QTL.

Un logiciel de simulation de populations a été développé dans le cadre de la thèse. A partir d’une

population en équilibre de liaison, il permet de générer du LD dans des générations dites historiques,

grâce à différentes forces évolutives. La détection de QTL est appliquée aux générations suivantes, de

généalogie connue. Pour ces dernières générations, les principaux dispositifs de détection de QTL de

génétique animale sont décrits dans le simulateur. Les données exploitées dans cette thèse sont issues

de ce logiciel.

Le LD a été mesuré par le D’ et le χ²’. L’information moléculaire est apportée soit par un marqueur

unique, soit par des haplotypes de 2 ou 4 marqueurs. La localisation du locus en LD maximum avec le

QTL en fonction de l’âge de la population a été retenue pour décrire la structuration du LD autour du

QTL. Au cours des générations, un phénomène de concentration des localisations autour du QTL, puis

de déconcentration, apparaît. La distance génétique dans laquelle sont situés 95% des locus en LD

maximum avec le QTL vaut 5 à 7 cM pour des marqueurs distants de 1 cM. La sélection joue un rôle

négatif sur la localisation du maximum du LD : elle augmente la longueur de cet intervalle de 0 à 4

cM, par une réduction de la diversité génétique dans la région co-sélectionnée autour du QTL. Ceci

pourrait impliquer une localisation moins précise du QTL par les méthodes utilisant le LD pour la

cartographie.

La thèse porte sur l’influence de la sélection sur les méthodes de cartographie fine. L’une des

méthodes les plus couramment utilisées en génétique animale exploite le LD dans une estimation de

probabilités d’identité par descendance des locus (Identity By Descent, IBD). Afin d’évaluer la qualité

d’estimation de ces probabilités, leur distribution a été explorée en fonction du statut IBD connu pour

les allèles au QTL. Dans les populations sélectionnées, une augmentation de la fréquence des

probabilités comprises entre 0,5 et 0,8 est observée par rapport aux populations non sélectionnées,

affectant les locus qui sont IBD au QTL. Ce travail n’a pas permis, cependant, de proposer une règle

de détermination d’un seuil de probabilité permettant de regrouper 95% des locus IBD avec un risque

d’erreur inférieur à 5%. Un tel seuil permettrait de rassembler les haplotypes en un nombre limité de

groupes d’haplotypes IBD, pour réduire les problèmes calculatoires lors de l’étape de cartographie par

estimation des composantes de la variance classiquement réalisée.

La précision pour la cartographie de QTL de cinq méthodologies qui exploitent des informations

pedigree et moléculaires différentes pour la cartographie a été comparée. Selon les données simulées,

la méthode de cartographie optimale varie : la régression linéaire marqueur par marqueur fournit les

meilleurs résultats lorsque les marqueurs sont multi-alléliques, alors que la méthode estimant les

composantes de la variance à partir des probabilités IBD calculée sur des haplotypes de 4 marqueurs

est la plus précise avec des marqueurs bi-alléliques. Toutes les cartographies sont moins précises dans

des populations sélectionnées, mais la méthode la plus précise reste inchangée.

La sélection influe donc sur la structure du LD à proximité des QTL, et par conséquent sur la précision

des méthodes de cartographie fine, en augmentant la distance entre le QTL (a) et le locus en LD le

plus fort avec celui-ci et (b) entre le QTL et sa position estimée.

Table des Matières

INTRODUCTION GENERALE - 15

PREMIERE PARTIE : REVUE BIBLIOGRAPHIQUE - 19

Partie 1.1. Déséquilibre de liaison dans les populations animales - 21

Introduction - 23

I. Définition et propriétés - 24

II. Mesures du déséquilibre de liaison entre locus - 26

II.A. Mesures du LD entre deux locus - 26

II.B. Mesures du LD avec plus de deux locus - 29

III. Forces évolutives et déséquilibre de liaison - 29

III.A. Mutation - 29

III.B. Migration et mélange de populations - 30

III.C. Dérive génétique - 31

III.D. Sélection - 32

IV. Déséquilibre de liaison dans des populations animales - 33

Partie 1.2. Cartographie fine de QTL - 39

Introduction - 42

I. Principes et facteurs influençant la résolution de la cartographie - 43

I.A. Principe général - 43

I.B. Facteurs de précision de la cartographie - 46

II. Dissection chromosomique - 54

III. Méthodes statistiques de cartographie fine - 59

III.A Méthodes utilisant exclusivement le LD - 59

III.B Méthodes combinant LD et analyse de liaison - 63

Conclusion - 66

DEUXIEME PARTIE : EVOLUTION DE LA STRUCTURE DU

DESEQUILIBRE DE LIAISON SOUS L’INFLUENCE DE LA SELECTION73

Partie 2.1. Développement d’un simulateur : « Linkage Disequilibrium with several

options » (LDSO) - 77

Introduction - 79

I. Article - 80

II. Justification du choix de simulation des haplotypes - 88

III. Dispositifs expérimentaux simulables - 90

Conclusion - 94

12

Partie 2.2. Structure du déséquilibre de liaison dans des populations sélectionnées - 95

Introduction - 97

I. Article - 98

II. Résultats complémentaires sur les locus en LD maximum avec le QTL et discussion

finale - 124

III. Conclusion - 128

TROISIEME PARTIE : INFLUENCE DE LA SELECTION SUR LES

METHODES DE CARTOGRAPHIE FINE - 131

Partie 3.1 : Influence de la sélection sur les probabilités d’IBD - 133

Introduction - 135

I. Article - 136

II. Lien entre l’IBD et le LD - 147

II.A. Critère de comparaison - 147

II.B. Résultats - 147

III. Conclusion - 148

Partie 3.2 : Robustesse des méthodes de cartographie fine à la sélection - 151

Introduction - 153

I. Matériel et méthodes - 154

I.A. Populations simulées - 154

I.B. Cartes génétiques simulées - 155

I.C. Méthodes de cartographie fine - 155

I.D. Evaluation de la précision de cartographie des méthodes - 160

I.E. Evaluation de la concordance entre LD maximum et position putative du QTL

161

II. Résultats - 161

II.A. Comparaison des méthodes - 161

II.B. Sensibilité des méthodes à la sélection - 163

II.C. Concordance LD – cartographie du QTL - 164

III. Discussion - 168

IV. Conclusion - 171

QUATRIEME PARTIE : DISCUSSION GENERALE ET PERSPECTIVES.. 173

Introduction - 175

I. Réalisme des simulations - 176

I.A. Adéquation aux populations réelles - 176

I.B. Adéquation aux données génétiques réelles - 178

II. Effets de la sélection - 179

II.A. LD et lien LD - IBD - 179

II.B. Cartographie - 182

Conclusion générale - 185

Références bibliographiques - 189

13

Glossaire - 199

ANNEXES - 201

Statistiques de consultation

Administrateurs de l'archive uniquement : éditer cet enregistrement