Applications de la Chimie Radicalaire des Xanthates : Synthèse d’Alcaloïdes d’Origine Marine Synthèse de Thiéno[2,3-b]thiopyranones Synthèse de Thioéthers Aryliques Approche à la Synthèse Totale du (+)-Maritimol.

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Corbet, Matthieu (2009) Applications de la Chimie Radicalaire des Xanthates : Synthèse d’Alcaloïdes d’Origine Marine Synthèse de Thiéno[2,3-b]thiopyranones Synthèse de Thioéthers Aryliques Approche à la Synthèse Totale du (+)-Maritimol. Doctorat Chimie Organique, DCSO Synthèse Organique, EP/X p.365.

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• Applications de la Chimie Radicalaire des Xanthates : Synthèse d’Alcaloïdes d’Origine Marine Synthèse de Thiéno[2,3-b]thiopyranones Synthèse de Thioéthers Aryliques Approche à la Synthèse Totale du (+)-Maritimol. (deposited 24 Novembre 2009)
  • Applications de la Chimie Radicalaire des Xanthates : Synthèse d’Alcaloïdes d’Origine Marine Synthèse de Thiéno[2,3-b]thiopyranones Synthèse de Thioéthers Aryliques Approche à la Synthèse Totale du (+)-Maritimol. (deposited 11 Décembre 2009) [Affichage actuel]

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Résumé

Dans un premier temps, nous avons développé un synthon original équipé à la fois d'une fonction phosphonate et d'une fonction xanthate qui a permis la création de deux liaisons carbone–carbone à la suite, dans une séquence efficace d'addition radicalaire–oléfination de Horner–Wadsworth–Emmons. L'intérêt de ce nouveau xanthate a été par ailleurs illustré en réalisant la synthèse d'alcaloïdes présentant un noyau pyridine, les xestamines C, E, et H. Ce synthon s'est montré aussi très utile dans la synthèse d'hétérocycles soufrés peu décrits dans la littérature, les thiéno[2,3-b]thiopyranones. Une séquence réalisée dans le même pot a permis l'obtention de divers composés très fonctionnalisés. La chimie radicalaire a servi pour la fonctionnalisation de la position 2 alors que la chimie ionique a servi pour la fonctionnalisation de la position 6. Nous avons aussi développé une nouvelle réaction radicalaire qui permet de transformer la fonction xanthate en thioéther arylique. Dans certains cas, une oxydation suivie d'une élimination du sulfoxyde résultant a conduit à des vinylsilanes intéressants. Enfin, nous avons mis au point une nouvelle méthodologie qui permet d'accéder rapidement et efficacement à des motifs bicyclo[3.2.1]octanes fonctionnalisés. Ceci nous a permis par la suite de réaliser une synthèse relativement courte du précurseur insaturé d'un modèle du maritimol, un diterpènoïde tétracyclique. La stratégie appliquée repose principalement sur une étape d'addition radicalaire par transfert de xanthate et de cyclisation radicalaire. La synthèse de l'énantiomère naturel du maritimol a ensuite été entreprise, et un intermédiaire relativement avancé a pu être obtenu.

Table des Matières

Abréviations 5



Chapitre 1. Introduction à la Chimie Radicalaire



Introduction 11

I. Généralités 13

II. La chimie radicalaire par propagation de chaîne 15

II.1. Principe 15

II.2. Méthodes de chimie radicalaire par propagation de chaîne 17

II.2.1. Méthode aux hydrures d’étain 17

II.2.2. Méthode des esters thiohydroxamiques 19

II.2.3. Méthode par transfert d’atome ou de groupe 21

II.3. Conclusion 22

III. La chimie radicalaire des xanthates 23

III.1. La réaction de Barton–McCombie 24

III.2. La chimie radicalaire par transfert du groupement xanthate 27

III.2.1. Principe 27

III.2.2. Préparation des xanthates 30

III.2.3. Potentiel synthétique 31

III.3. Conclusion 39



Chapitre 2. Un β-Céto Phosphonate Original



Introduction 43

I. Synthèses de β-céto phosphonates 44

I.1. La réaction de Michaelis–Arbuzov 44

I.2. La réaction de Michaelis–Becker 46

I.3. Réaction entre un α-lithioalkylphosphonate et un ester ou équivalent 46

I.4. Migration de phosphore-[1,3] 47

II. Applications 49

II.1. L’oléfination de Horner–Wadsworth–Emmons 49

II.1.1. Historique 49

II.1.2. Avantages 50

II.1.3. Propriétés 51

II.1.4. Mécanisme 52

II.1.5. Modifications 54

II.1.6. Applications récentes en synthèse 56

II.2. Autres applications 57

III. Un β-céto γ-xanthyl phosphonate original 59

III.1. Synthèse 59

III.2. Réactivité 61

III.2.1. Additions radicalaires 61

III.2.2. Oléfinations de Horner–Wadsworth–Emmons 63

III.3. Applications 68

III.3.1. Les xestamines 68

III.3.2. Synthèse des xestamines C, E, et H 71

III.4. Conclusion et perspectives 75



Chapitre 3. Synthèse de Thiéno[2,3-b]thiopyranones



Introduction 79

I. Les 5,6-dihydro-thiéno[2,3-b]thiopyran-4-ones 81

I.1. Activités biologiques 81

I.2. Synthèses 83

I.2.1. Synthèse de Cagniant et Cagniant 83

I.2.2. Synthèse de Ponticello et al. 83

I.2.3. Synthèse de Jones et al. 84

I.2.4. Synthèse de Blacklock et al. 84

I.2.5. Synthèse de Tempkin et al. 85

I.2.6. Synthèse de Liang et al. 86

II. Les 2,3,5,6-tétrahydro-thiéno[2,3-b]thiopyran-4-ones 87

II.1. Mécanisme 88

II.2. Additions radicalaires 89

II.3. Formation des hétérocycles 90

III. Conclusion et perspectives 96



Chapitre 4. Synthèse de Thioéthers Aryliques



Introduction 101

I. Voies d’accès principales aux thioéthers aryliques 102

I.1. La substitution nucléophile aromatique (SNAr) 102

I.1.1. SNAr sur des substrats activés 102

I.1.2. SNAr sur des substrats peu activés 106

I.2. Les réactions métallo-catalysées 107

I.2.1. Par le palladium 107

I.2.2. Par le cuivre 110

I.2.3. Par le nickel 111

II. Nouvelle voie d’accès aux thioéthers de o-chlorophényle 113

II.1. Mécanisme 113

II.2. Synthèse des xanthates précurseurs 115

II.3. Formation des thioéthers aryliques 119

III. Utilisation des thioéthers de o-chlorophényle 124

III.1. Synthèses de vinylsilanes (E) 124

III.2. Applications diverses 126

IV. Conclusion et Perspectives 127



Chapitre 5. Vers la Synthèse du (+)-Maritimol



Introduction 131

I. Synthèses du maritimol 133

I.1. Synthèse du (±)-maritimol par van Tamelen et al. 133

I.2. Synthèse du (±)-maritimol par Marini Bettolo et al. 135

I.3. Synthèse du (±)-maritimol par Piers et al. 139

I.4. Synthèse du (+)-maritimol par Deslongchamps et al. 143

II. Synthèse de la stémodinone par Corey et al. 146

III. Synthèse de l’aphidicoline par Trost et al. 149

IV. Synthèse de bicyclo[3.2.1]octanes fonctionnalisés 152

IV.1. Etat des lieux 152

IV.2. Premiers essais 153

IV.2.1. Préparation du diène 153

IV.2.2. Additions radicalaires sur le diène 154

IV.2.3. Une stratégie alternative abandonnée 158

IV.2.4. Optimisations 159

V. Synthèse d’un modèle du (±)-maritimol 162

V.1. Synthèse du tricycle B/C/D des stémodanes 162

V.2. Essais de fonctionnalisation du tricycle 166

V.3. Un tricycle prometteur 168

V.3.1. Une cyclisation réductrice peu efficace 168

V.3.2. Synthèse courte et efficace d’un bicyclo[3.2.1]octane fonctionnalisé 170

V.3.3. Une voie d’accès au tricycle optimale 173

V.4. Synthèse du tétracycle A/B/C/D des stémodanes 175

V.4.1. L’annélation de Robinson 176

V.4.2. La méthylation réductrice de Stork 179

V.4.3. L’épingle de Stork 182

V.4.4. Une méthylation non réductrice 185

VI. Vers la synthèse asymétrique du (+)-maritimol 188

VI.1. Rétrosynthèse 188

VI.2. Installation de l’allyle 189

VI.3. Introduction du méthyle en position axiale 191

VI.3.1. Le complexe MAD 191

VI.3.2. Une solution simple et efficace 193

VI.4. Synthèse du tricycle B/C/D du (+)-maritimol 195

VI.4.1. Un tricycle sensible 195

VI.4.2. Une fermeture du cycle B toujours aussi délicate 198

VI.4.3. Une séquence qui échoue 200

VII. Conclusion et perspectives 201



Conclusion Générale 205



Partie Expérimentale 209



Remerciements 363

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